Stevens Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

Letztmals aufdatiert: 2021-10-17

Autor(en): Anzengruber

  • Stevens Johnson Syndrom: Stevens & Johnson, 1922
  • Toxisch epidermale Nekrolyse : Lyell, 1956

Stevens Johnson Syndrom, SJS, Toxisch epidermale Nekrolyse, TEN, Lyell-Syndrom, Epidermolysis necroticans combustiformis, Epidermolysis acuta toxica.

Seltne, ernsthafte, potenziell letale, mukokutane Erkrankung, welche meist durch die Einnahme von Arzneimitteln ausgelöst wird. Es kommt zu einer Abklösung der Epidermis und zum Auftreten von Nekrosen. Stevens Johnson Syndrom (SJS) und die toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) entsprichen einem Krankheitsbild. In 100% gibt es eine Cheilitis und Stomatitis. Unterschiedlich ist die flächenmässige Ausbreitung an der restlichen Haut.

  • Einteilung
    • Stevens Johnson Syndrom: < 10% der Körperoberfläche, Schleimhäute sind betroffen (Augen, Mundhöhle, genital).
    • SJS/TEN overlap syndrome: > 10% bis < 30% der Körperoberfläche, Schleimhäute sind betroffen (Augen, Mundhöhle, genital).
    • TEN: > 30% der Körperoberfläche, Schleimhäute sind betroffen (Augen, Mundhöhle, genital).
  • Inzidenz (für SJS, SJS/TEN und TEN): 2-7/1.000.000/per annum
  • SJS:TEN = ca. 3:1
  • 100-fach erhöhte Inzidenz bei HIV-positiven Patienten
  • Frauen > Männer
  • Häufig auslösende Medikamente: Mnemonic SATAN
    • Sulfonamid-Antibiotika: Sulfamethoxazol (Bactrim), Sulfasalazine
    • Allopurinol
    • Tetracycline & andere Antibiotika: Amoxicillin, Cephalosporine, Chinolone, etc.
    • Antikonvulsiva: Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin, etc.
    • NSAID
    • Virostatika (HAART): Nevirapin
  • Infektionen
    • Mycoplasma pneumoniae
    • Cytomegalovirus infections
  • Impfungen
  • Kontrastmittel
  • Nahrungsmittel
  • Knochenmarktransplantationen
  • Radiotherapie
  • Prädispositionierende Faktoren
    • HIV-Infektion
    • Genetik:
      • HLA: HLA-B*1502, HLA-A*3101, B*5801, HLA-B*1502, HLA-A*3101, HLA-B*5801.
      • Polymorphismen
  • Prodromalstadium:
    • Verschlechterter AZ, Fieber
    • Influenza-ähnliche Symptome
      • Fakultativ:
        • Photophobie
        • Konjunktivaler Pruritus
        • Schmerzen beim Schlucken
        • Myalgien
        • Arthralgien
        • Purulente Rhinitis
        • Gelenksbeschwerden
        • Generalisierte Lymphadenopathie
        •  Leber- und Milzbeteiligung
  • Mukokutane Symptome
    • Treten meist nach 1-3, jedoch manchmal nach bis zu 14 Tagen auf.
    • Läsionen beginnen meist im Gesicht oder am Rumpf bevor sie sich auf andere Körperlokalisationen ausbreiten.
    • Das Kapillitium ist nicht betroffen, jedoch zeigt sich auch in manchen Fällen eine palmoplantare Beteiligung.
    • Die Dauer der mukokutanen Symptome ist mit 8-12 Tagen angegeben.
  • Schleimhaut:
    • In 90% der Fälle ist die Mundschleimhaut betroffen.
      • Erosionen und Ulzerationen.
      • Hämorrhagische Krusten an den Lippen.
    • Die Augen (Konjunktivits, teilweise purulent) sind fast immer betroffen.
      • Verkrustete Läsionen an Ober- und Unterlidern.
      • Hornhautulkus, Panophthalmitis, Photophobie, Synechiaen, Symblepharon.
    • Genitale Erosionen.
      • Synechien und Stenosen können sich im Bereich der Labien, der Harnröhre ausbilden.
      • Urethritis, Harnverhalt, Cystitis.
    • Bei fast allen Patienten kann eine Beteiligung des Pharynx beobachtet werden.
    • Seltener können auch die Trachea, Bronchien, Ösophagus und Darm beteiligt sein.
  • Kutane Manifestation:
    • Epidermisablösungen, Erosionen und teils Ulzera
    • Kokardenförmige Plaques und Makulae
    • Oftmals skarlatiniformes, stammbetontes Exanthem
    • Ausbildung von Vesikeln und Bullae
      • Nikolski-Phänomen I (Blasen lassen sich auf gesunder Haut auslösen bzw. nicht blasige Haut lässt sich verschieben bei seitlichem Druck)
      • Nikolski-Phänomen II (schon bestehende Blasen lassen sich auf seitlichen Druck verschieben)
      • Asboe-Hansen Zeichen (die Blase expandiert auf Druck nach lateral
    • Grob-lammelläre Abschuppung/ die Haut schält sich flächig ab
    • Nekrosen
    • Ggf. Onycholyse
    • Eine Reepithelialisierung erfolgt nach wenigen Tagen
  • Labor
    • Gesteigerte BSG, CRP, Leukozytose
    • Eiweiselektrophorese (Gesteigerte α- & γ-Globulinfraktion)
    • Anämie (ca. 15%)
    • Lymphopenie (häufig)
    • Neutropenie
      • Kommt bei ca. 1/3 aller Patienten vor
      • Oft durch systemische Glukokortikoide maskiert
      • Korrelliert mit einer schlechten Prognose
    • Eosinophilie (20%)
    • Transaminasen erhöht (ca. 15%)
    • Proteinurie und Hämaturie (5%)
    • Bakteriämie (ca. 27%)
    • Kennzeichen für einen schweren Verlauf:
      • Harnstoff >10 mmol/L
      • Glukose >14 mmol/L
      • ALT (bis zum 2-3-fachen Wert)
  • Anamnese (Medikamentenanamnese)
  • Klinische Bild
  • Biopsie
    • Dermatopathologie-Schnellschnitt! Wichtig um eine Unterscheidung vom SSSS zu machen. Hat somit eine ausgeprägte Therapiekonsequenz!
    • Direkte Immunfluoreszenz
  • Mittels dem „algorithm of drug causality for epidermal necrolysis” (ALDEN)
  • Labor
    • Labor täglich: BB, kleiner Gerinnungsstatus, Chemogramm inkl. CRP, Harnstoff

      und Bicarbonat, Blutkulturen bei Bedarf, Serumelektrophorese

    • Initial einmalig: IgA quantitativ im Serum und ggf. HIV

  • Bakt. Abstriche von Haut und Schleimhaut, Blutkulturen, Kulturen von ggf. Harnkathetern und PEG-Sonden sollten alle 2 Tage wiederholt werden!
  • SCORTEN: Abschätzen des Schweregrades mittels SCORTEN (Severity-of-illness) Score* (bei Score >2 Verbrennungs-IPS Verlegung (USZ) organisieren). Täglich wiederholen.
  • Abgrenzung zu: EEMM, SSSS, bullöse Autoimmundermatosen, andere schwere Arzneimittelreaktionen
  • SJS/TEN: Disseminiert, generalisiert, Schleimhaut
    • Initial makulös (dolent!), Target-Läsionen, Blasen, „verbrühte Haut“

    • Kann innere Organe betreffen: Pneumonitis, Gastrointestinaltrakt

    • Fieber, Reduktion des Allgemeinzustands

    • Lymphopenie

    • Histologie: Epidermale Nekrose

    • Beginn nach Medikamenteneinnahme im Falle von Neusensibilisierungen: 1 – 4 Wochen ohne Vorsensibilisierung

  • AGEP: Disseminiert, generalisiert, initial evtl. beugenbetont. Erythrodermie, „Stecknadel- Pusteln“, evtl. mit Konfluenz und fein- lamellärer Abschuppung.
    • Kann innere Organe mitbetreffen (v.a. Hepatopathie, Nephropathie).
    • Häufig Fieber > 39°C. Neutrophilie.
    • Histologie subkorneale Pusteln. 
    • Beginn nach Medikamenteneinnahme im Falle von Neusensibilisierungen: 5 – 7 Tage ohne Sensibilisierung, 1 -2 Tage mit Sensibilisierung (1 Tag für Antibiotika)
  • DHS/DRESS: Generalisiert, zentrofaziale Schwellung
    • Polymorphe Exantheme inkl. vereinzelte Pusteln und Blasen möglich, seltene Verläufe ohne Exanthem

    • Hepatopathie, Pneumonitis, Lymphadenopathie, Nephritis, Kardiopathie. 

    • Fieber, Reduktion des Allgemeinzustands

    • Eosinophilie, atypische Lymphozyten, Zytopenien

    • Histologie Lymphozyten-Infiltrate.

    • Beginn nach Medikamenteneinnahme im Falle von Neusensibilisierungen: 2 – 6 Wochen ohne Vorsensibilisierung

  • GBFDE (Generalisiertes bullöses fixes Arzneimittelexanthem): Generalisiert, Schleimhaut, asymmetrisch verteilt

    • Livide Maculae und Plaques, Blasen, dazwischen intakte Haut

    • Innere Organe nicht betroffen, leichtes Fieber möglich. Normales Blutbild. 

    • Histologie epidermale Nekrose

    • Beginn nach Medikamenteneinnahme im Falle von Neusensibilisierungen: 5 – 7 Tage ohne Sensibilisierung, 1 -2 Tage mit Sensibilisierung (1 Tag für Antibiotika)

 

Subepidermaler Blasenspalt, nekrotische Keratinozyten in der Epidmermis am Blasendach, sonst unverändertes Str. Corneum, ↑ Eosinophile in  der Epidermis, Stachelzellen mit ballonierter Degeneration. Im Korium lymphohistiozytäres Infiltrat, vor allem perivaskulär angeordnet.

  • Hypoalbuminämie
  • Elektrolytentgleisungen
  • Hypovolämischer Schock
  • Insulin-Resistenz
  • Katabolische Stoffwechsellage
  • Multiorganversagen
  • Bakterielle Infektionen
  • Septischer Schock (häufig S. aureus und P. aeruginosa)
  • Pneumonie bzw. interstitielle Pneumonitis
  • Nekrose von Ösophagus, Dünndarm und Colon mit Perforation
  • Im Bereich der Schleimhäut zeigen sich meist schmerzhafte Erosionen
  • Schätzung des Körperoberflächenbefalls:
    • 1 Handfläche des Patienten entspricht ungefähr 1% der Körperoberfläche bei Kindern und Erwachsenen
    • Neunerregel: Regel zur Messung der Körperoberfläche
      • Kopf ≙ 9% der Körperoberfläche
      • 1 Arm ≙ 9% der Körperoberfläche
      • Brust & Bauch ≙ 9% & 9% (= 18%) der Körperoberfläche
      • 1 Bein ≙ 18% (!) der Körperoberfläche
      • Genital ≙ 1% der Körperoberfläche
  • SCORTEN (severity of illness score for toxic epidermal necrolysis)
    • Skala, die die Mortaliätswahrscheinlichkeit voraussagen soll.
  • Mortalität (für SJS, SJS/TEN und TEN): ca. 30%.
  • Mortalität (für SJS): 10%
  • Mortalität (TEN): >30%
     
SCORTEN (severity of illness score for toxic epidermal necrolysis) nach Bastuji-Garin
Alter ≥ 40 Jahre 1
Bestehende Neoplasie? Ja 1
Körperoberfläche betroffen >10% 1
Herzfrequenz ≥120/Minute 1
Serum Harnstoff >10 mmol/L 1
Serum Glukose >14 mmol/L 1
Serum Bicarbonat >20 mmol/L 1

 

Allgemeine Massnahmen

  • Verdächtige resp. nicht lebensnotwendige Medikamente sofort absetzen bzw. ersetzen!
  • Interdisziplinäres Management (Intensivmedizin, Infektio, Derma, Ophtha)
  • Grosszügige Hospitalisierung auf der IPS, sicherlich ab SCORTEN >2 Pkt.

  • Isolierung des Patienten!

  • Spezialbett zur Dekubitusprophylaxe

  • Hochkalorische Kost bei kataboler Stoffwechsellage, evtl. Sonden- resp. i.v.-

    Ernährung

  • Flüssigkeits- und Elektrolytmanagement

  • Schmerztherapie vorzugsweise mit Opiaten (e.g. Tramadol, Morphin)

  • Gezielte antibiotische Infektbehandlung

 

Lokaltherapie (tgl. dermatologische Visite mit Wundexperte - Produkte auf dermatologischer Bettenstation vorrätig):

  • Blasen und Erosionen: Lokal antiseptisch (e.g. Octenisept® Lsg oder Prontosan

    Woundgel® (X) oder Polyhexanid-Crème® 0.04 %) Anm: Kein Sulfadiazin-Silber (Flammazine® Crème oder Ialugen plus® Crème) bei Vd.a. Sulfonamid-induzierte SJS/TEN. Blasendecken belassen.

  • Nicht adhärente Folie (e.g. Metalline®-Betttuch (grossflächig) oder Mepitel® (kleinflächig))

  • Intakte, gerötete Haut: Evtl. topische Kortikosteroide (e.g. Elocom® Crème, Locoid Crelo® Emulsion) - Cave: Keine Evidenz, Infektionsgefahr!

  • Pralle Blasen bei Bedarf aseptisch öffnen, Blasendecke belassen

  • Schleimhaut: Antiseptisch (e.g. Dentohexin®-Lsg)

  • Lippen: Dexpanthenol-haltige Externa (e.g. Bepanthen® Crème oder Salbe)

  • Augen: Gemäss Ophthalmologie! (Symblepharon-Prophylaxe)

 

 

Bei mittleren und schweren Formen:

Allgemeine Massnahmen

  • Behandlung wie Verbrennung
  • Nekrosen sollten debridiert werden
  • Bei > 30% der KOF à Intensivpflege
  • Isolation zum Infektionsschutz
    • Schleuse
    • Schutzkittel
    • Mundschutz
    • Handschuhe
  • Dekubitusprophylaxe
    • Lagerung auf Metallinefolie
  • Ausreichend Flüssigkeitszufuhr/-bilanzierung
    • Ein Patient mit SJS oder TEN brauch um 1/3 weniger Flüssigkeitszufuhr als Vebrennungspatienten
  • Eine prophylaktische Antibiose wird nicht empfohlen!
  • Erhöhung der Raumtemperatur
    • Optimalerweise auf bis zu 32°C um Kalorienverbrauch zu senken
  • Ernährung
    • Sofern möglich passierte Kost
    • Alternativ: transnasale Magensonde
    • Sollte frühzeitig gelegt werden
    • Vorsichtiges Legen der Sonde!
    • Ggf. parenterale Ernährung
  • Thromboseprophylaxe
    • Stützstrümpfe
    • Antikoagulation
    • Niedermolekulares Heparin z.B.
      • Enoxaparin natrium 20 mg (niedriges Thromboserisiko) oder 40 mg  (höheres Thromboserisiko)
  • Unfraktioniertes Heparin
  • Ggf. augenärztliches Konsil
  • Gynäkologisches Konsil
    • Ziel: Vermeidung von Synechien, Stenosen
    • Von manchen Autoren wird die intravaginale Applikation von Dilatoren zur Vermeidung von Stenosen und Synechien empfohlen (Milex vaginal dilators). Dies muss jedoch mit der Patientin abgeklärt werden und unsererseits besteht hierüber keine Erfahrung. Gynäkologie beiziehen
    • Suppression der Monatsblutung (medikamentös) zur Vermeidung von Krusten/Synechien

 

Systemische Therapie

  • Ciclosporin p.o. 3-5 mg/ kg KG tgl.
    • Ciclosporin (Sandimmun® (i.v.), Sandimmun Neoral® (p.o.))
    • Erstlinientherapie beim TEN, die RegiSCAR Studie konnte ↑ Überlebensrate zeigen
    • Frühzeitige Gabe nach Rücksprache mit OA/LA/CA
    • Dosis 3 – 6 mg/kg KG/d (p.o. oder i.v. gemäss ICU)
    • Kontrolle des Ciclosporinspiegels im Blut nötig, Talspiegel morgens vor Medikamentengabe, Ziel 150 – 200 ng/ml
    • Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: unkontrollierte art. Hypertonie, Hyperkaliämie, Leukopenie, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Risiko für Infektionen, gastrointestinale Störungen, Kopfschmerzen, etc.
    • Ggf. Methylprednisolon 50 – 250 mg/d i.v. hinzufügen (analog zu GvHD 1-3 Tage)
  • Systemische Glukokortikoide
    • Werden kontrovers diskutiert. Es liegen sowohl Studien vor, die einen Nutzen zeigen, als auch Arbeiten, die eine erhöhte Komplikationsrate und Mortalität nachgewiesen haben
    • In der RegiSCAR Studie konnte insgesamt der Nutzen nicht nachvollzogen werden
    • Die EuroSCAR Studie zeigte eine Mortalität von 18% bei der Gabe von systemischen Glukokortikoiden
    • Insgesamt wird von einer Therapie abgeraten
    • Wenn die Entscheidung für eine Therapie mit systemischen Glukokortikoiden gefallen ist, sollte die Therapie sobald als möglich erfolgen (am besten 24-48 Stunden nach Auftreten der ersten Symptome)
    • Systemische Glukokortikoide
      • Prednisolon p.o. 1.0 mg/kg/d
      • Methylprednisolon p.o. 40 mg 1x tgl.
  • Intravenöse Immunglobuline
    • Zweitlinientherapie beim TEN, nur bei Kontraindikation für Ciclosporin
    • Gabe i.v. 250-400 mg/ kg KG tgl. über 3-5 Tage alle 3-4 Wochen
    • Frühzeitige Gabe nach Rücksprache mit OA/LA/CA

    • Dosis 1 g/kg KG/d i.v. über 3 Tage gemäss Schema (www.spitalpharmazie-

      basel.ch, Anwendungsinformation Privigen)

    • Kontraindikationen: IgA-Mangel (Immunglobuline im Serum bestimmen,

      Verabreichung nicht durch Abwarten der Resultate verzögern)

    • Anwendungseinschränkungen: Niereninsuffizienz oder Risikofaktoren für

      Niereninsuffizienz (Diabetes mellitus, Volumendepletion, Sepsis, Paraproteinämie, >65y, nephrotoxische Medikation), Herzinsuffizienz, erhöhtes Thromboembolierisiko

    • Daten sind kontrovers
    • Die EuroSCAR Studie zeigte eine Mortalität von 25% bei der Gabe von IVIG
  • Kombinationstherapie systemische Glukokortikoide und IVIG
    • Mehrere retrospektive Analysen
    • Datenlage und Dosierung unklar, möglicher Nutzen

 

Weitere off-label Alternativen

  • Etanercept s.c. 50 mg einmalig
  • Infliximab i.v. 5mg kg KG einmalig
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