Stevens Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

• Stevens Johnson Syndrom: Stevens & Johnson, 1922
• Toxisch epidermale Nekrolyse : Lyell, 1956

Stevens Johnson Syndrom, SJS, Toxisch epidermale Nekrolyse, TEN, Lyell-Syndrom, Epidermolysis necroticans combustiformis, Epidermolysis acuta toxica.

Seltne, ernsthafte, potenziell letale, mukokutane Erkrankung, welche meist durch die Einnahme von Arzneimitteln ausgelöst wird. Es kommt zu einer Abklösung der Epidermis und zum Auftreten von Nekrosen. Stevens Johnson Syndrom (SJS) und die toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) entsprichen einem Krankheitsbild. In 100% gibt es eine Cheilitis und Stomatitis. Unterschiedlich ist die flächenmässige Ausbreitung an der restlichen Haut.

• Einteilung
  • Stevens Johnson Syndrom: < 10% der Körperoberfläche, Schleimhäute sind betroffen (Augen, Mundhöhle, genital).
  • SJS/TEN overlap syndrome: > 10% bis < 30% der Körperoberfläche, Schleimhäute sind betroffen (Augen, Mundhöhle, genital).
  • TEN: > 30% der Körperoberfläche, Schleimhäute sind betroffen (Augen, Mundhöhle, genital).

• Inzidenz (für SJS, SJS/TEN und TEN): 2-7/1.000.000/per annum
• SJS:TEN = ca. 3:1
• 100-fach erhöhte Inzidenz bei HIV-positiven Patienten
• Frauen > Männer

• Häufig auslösende Medikamente: Mnemonic SATAN
  • Sulfonamid-Antibiotika: Sulfamethoxazol (Bactrim), Sulfasalazine
  • Allopurinol
  • Tetracycline & andere Antibiotika: Amoxicillin, Cephalosporine, Chinolone, etc.
  • Antikonvulsiva: Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin, etc.
  • NSAID
  • Virostatika (HAART): Nevirapin
• Infektionen
  • Mycoplasma pneumoniae
  • Cytomegalovirus infections
• Impfungen
• Kontrastmittel
• Nahrungsmittel
• Knochenmarktransplantationen
• Radiotherapie
• Prädispositionierende Faktoren
  • HIV-Infektion
  • Genetik:
    • HLA: HLA-B*1502, HLA-A*3101, B*5801, HLA-B*1502, HLA-A*3101, HLA-B*5801.
    • Polymorphismen

• Prodromalstadium:
  • Verschlechterter AZ, Fieber
  • Influenza-ähnliche Symptome
    • Fakultativ:
      • Photophobie
      • Konjunktivaler Pruritus
      • Schmerzen beim Schlucken
      • Myalgien
      • Arthralgien
      • Purulente Rhinitis
      • Gelenksbeschwerden
      • Generalisierte Lymphadenopathie
      •  Leber- und Milzbeteiligung
• Mukokutane Symptome
  • Treten meist nach 1-3, jedoch manchmal nach bis zu 14 Tagen auf.
  • Läsionen beginnen meist im Gesicht oder am Rumpf bevor sie sich auf andere Körperlokalisationen ausbreiten.
  • Das Kapillitium ist nicht betroffen, jedoch zeigt sich auch in manchen Fällen eine palmoplantare Beteiligung.
  • Die Dauer der mukokutanen Symptome ist mit 8-12 Tagen angegeben.
• Schleimhaut:
  • In 90% der Fälle ist die Mundschleimhaut betroffen.
    • Erosionen und Ulzerationen.
    • Hämorrhagische Krusten an den Lippen.
  • Die Augen (Konjunktivits, teilweise purulent) sind fast immer betroffen.
    • Verkrustete Läsionen an Ober- und Unterlidern.
    • Hornhautulkus, Panophthalmitis, Photophobie, Synechiaen, Symblepharon.
  • Genitale Erosionen.
    • Synechien und Stenosen können sich im Bereich der Labien, der Harnröhre ausbilden.
    • Urethritis, Harnverhalt, Cystitis.
  • Bei fast allen Patienten kann eine Beteiligung des Pharynx beobachtet werden.
  • Seltener können auch die Trachea, Bronchien, Ösophagus und Darm beteiligt sein.

• Kutane Manifestation:
  • Epidermisablösungen, Erosionen und teils Ulzera
  • Kokardenförmige Plaques und Makulae
  • Oftmals skarlatiniformes, stammbetontes Exanthem
  • Ausbildung von Vesikeln und Bullae
    • Nikolski-Phänomen I (Blasen lassen sich auf gesunder Haut auslösen bzw. nicht blasige Haut lässt sich verschieben bei seitlichem Druck)
    • Nikolski-Phänomen II (schon bestehende Blasen lassen sich auf seitlichen Druck verschieben)
    • Asboe-Hansen Zeichen (die Blase expandiert auf Druck nach lateral
  • Grob-lammelläre Abschuppung/ die Haut schält sich flächig ab
  • Nekrosen
  • Ggf. Onycholyse
  • Eine Reepithelialisierung erfolgt nach wenigen Tagen

• Labor
  • Gesteigerte BSG, CRP, Leukozytose
  • Eiweiselektrophorese (Gesteigerte α- & γ-Globulinfraktion)
  • Anämie (ca. 15%)
  • Lymphopenie (häufig)
  • Neutropenie
    • Kommt bei ca. 1/3 aller Patienten vor
    • Oft durch systemische Glukokortikoide maskiert
    • Korrelliert mit einer schlechten Prognose
  • Eosinophilie (20%)
  • Transaminasen erhöht (ca. 15%)
  • Proteinurie und Hämaturie (5%)
  • Bakteriämie (ca. 27%)
  • Kennzeichen für einen schweren Verlauf:
    • Harnstoff >10 mmol/L
    • Glukose >14 mmol/L
    • ALT (bis zum 2-3-fachen Wert)

• Anamnese (Medikamentenanamnese)
• Klinische Bild
• Biopsie
  • Dermatopathologie-Schnellschnitt! Wichtig um eine Unterscheidung vom SSSS zu machen. Hat somit eine ausgeprägte Therapiekonsequenz!
  • Direkte Immunfluoreszenz
• Mittels dem „algorithm of drug causality for epidermal necrolysis” (ALDEN)
• Labor

  • Labor täglich: BB, kleiner Gerinnungsstatus, Chemogramm inkl. CRP, Harnstoff

    und Bicarbonat, Blutkulturen bei Bedarf, Serumelektrophorese

  • Initial einmalig: IgA quantitativ im Serum und ggf. HIV

• Bakt. Abstriche von Haut und Schleimhaut, Blutkulturen, Kulturen von ggf. Harnkathetern und PEG-Sonden sollten alle 2 Tage wiederholt werden!
• SCORTEN: Abschätzen des Schweregrades mittels SCORTEN (Severity-of-illness) Score* (bei Score >2 Verbrennungs-IPS Verlegung (USZ) organisieren). Täglich wiederholen.
• Abgrenzung zu: EEMM, SSSS, bullöse Autoimmundermatosen, andere schwere Arzneimittelreaktionen
• SJS/TEN: Disseminiert, generalisiert, Schleimhaut

  • Initial makulös (dolent!), Target-Läsionen, Blasen, „verbrühte Haut“

  • Kann innere Organe betreffen: Pneumonitis, Gastrointestinaltrakt

  • Fieber, Reduktion des Allgemeinzustands

  • Lymphopenie

  • Histologie: Epidermale Nekrose

  • Beginn nach Medikamenteneinnahme im Falle von Neusensibilisierungen: 1 – 4 Wochen ohne Vorsensibilisierung

• AGEP: Disseminiert, generalisiert, initial evtl. beugenbetont. Erythrodermie, „Stecknadel- Pusteln“, evtl. mit Konfluenz und fein- lamellärer Abschuppung.
  • Kann innere Organe mitbetreffen (v.a. Hepatopathie, Nephropathie).
  • Häufig Fieber > 39°C. Neutrophilie.
  • Histologie subkorneale Pusteln. 
  • Beginn nach Medikamenteneinnahme im Falle von Neusensibilisierungen: 5 – 7 Tage ohne Sensibilisierung, 1 -2 Tage mit Sensibilisierung (1 Tag für Antibiotika)
• DHS/DRESS: Generalisiert, zentrofaziale Schwellung

  • Polymorphe Exantheme inkl. vereinzelte Pusteln und Blasen möglich, seltene Verläufe ohne Exanthem

  • Hepatopathie, Pneumonitis, Lymphadenopathie, Nephritis, Kardiopathie. 

  • Fieber, Reduktion des Allgemeinzustands

  • Eosinophilie, atypische Lymphozyten, Zytopenien

  • Histologie Lymphozyten-Infiltrate.

  • Beginn nach Medikamenteneinnahme im Falle von Neusensibilisierungen: 2 – 6 Wochen ohne Vorsensibilisierung

• GBFDE (Generalisiertes bullöses fixes Arzneimittelexanthem): Generalisiert, Schleimhaut, asymmetrisch verteilt

  • Livide Maculae und Plaques, Blasen, dazwischen intakte Haut

  • Innere Organe nicht betroffen, leichtes Fieber möglich. Normales Blutbild. 

  • Histologie epidermale Nekrose

  • Beginn nach Medikamenteneinnahme im Falle von Neusensibilisierungen: 5 – 7 Tage ohne Sensibilisierung, 1 -2 Tage mit Sensibilisierung (1 Tag für Antibiotika)

Subepidermaler Blasenspalt, nekrotische Keratinozyten in der Epidmermis am Blasendach, sonst unverändertes Str. Corneum, ↑ Eosinophile in  der Epidermis, Stachelzellen mit ballonierter Degeneration. Im Korium lymphohistiozytäres Infiltrat, vor allem perivaskulär angeordnet.

• Hypoalbuminämie
• Elektrolytentgleisungen
• Hypovolämischer Schock
• Insulin-Resistenz
• Katabolische Stoffwechsellage
• Multiorganversagen
• Bakterielle Infektionen
• Septischer Schock (häufig S. aureus und P. aeruginosa)
• Pneumonie bzw. interstitielle Pneumonitis
• Nekrose von Ösophagus, Dünndarm und Colon mit Perforation

• Im Bereich der Schleimhäut zeigen sich meist schmerzhafte Erosionen

• Schätzung des Körperoberflächenbefalls:
  • 1 Handfläche des Patienten entspricht ungefähr 1% der Körperoberfläche bei Kindern und Erwachsenen
  • Neunerregel: Regel zur Messung der Körperoberfläche
    • Kopf ≙ 9% der Körperoberfläche
    • 1 Arm ≙ 9% der Körperoberfläche
    • Brust & Bauch ≙ 9% & 9% (= 18%) der Körperoberfläche
    • 1 Bein ≙ 18% (!) der Körperoberfläche
    • Genital ≙ 1% der Körperoberfläche

• SCORTEN (severity of illness score for toxic epidermal necrolysis)
  • Skala, die die Mortaliätswahrscheinlichkeit voraussagen soll.
• Mortalität (für SJS, SJS/TEN und TEN): ca. 30%.
• Mortalität (für SJS): 10%
• Mortalität (TEN): >30%
   

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