Angiokeratome

Cottle, 1879; Mibelli, 1889; Fordyce 1896; Fabry 1915; Crow 1980; Ramsay 1988; Anderson 1898; Fabry 1898; Durand 1966; Wenger 1986; Jenner u. Pollitt 1967

• Angiokeratom
• Angiokeratoma
• Angiokeratomas
• Haemangiectasia circumscriptum superficialis
• Angiokeratoma acroasphycticum digitorum
• Mibellische Krankheit
• Mibelli type angiokeratosis
• Angiokeratoma Fordyce
• Angiokeratoma of Fordyce
• Angiokeratoma of the scrotum (Fordyce type)
• Angiokeratoma punctiformis scroti sive vulvae
• Angiokeratoma scroti sive vulvae
• Papulöses Angiokerato
• Angiokeratoma circumscriptum naeviforme
• Angiokeratoma corporis circumscriptum naeviforme
• Angiokeratoma corporis naeviforme
• Angiokeratoma naeviforme
• Angioma verrucosum
• Blutgefäßnaevi
• Verruköses Hämangiom
• Solitäres papulöses Angiokeratom
• Acral angiokeratomatous pseudolymphoma
• Acral pseudolymphomatous angiokeratoma of childhood
• Acral pseudolymphomatous angiokeratoma of children
• Akrale pseudolymphomatöse Angiokeratome der Kindheit
• APACHE
• Small papular pseudolymphoma
• Morbus Fabry
• Angiokeratoma universale
• Ceramid-Trihexosidase-Mangel
• Ceramid-Trihexosidose
• Fabry-Krankheit
• M. Fabry
• Morbus Anderson-Fabry
• Ruiter-Pompen-Weyers Syndrom
• Thesaurismosis hereditaria lipoidica
• Fucosidosis
• Pseudo-Hurler-Syndrom

Der Überbegriff Angiokeratom beschreibt eine heterogene Entität angeborener oder erworbener Hämangiome bzw. Gefässektasien. Die durch den Namen vermutete Hyperkeratose ist jedoch nicht immer vorhanden und somit nicht alleine für die Klinik entscheidend. Eine einheitliche Aetiologie ist ebenfalls fehlend. Histologisch zeigt sich vom kapillären über das kavernöse Hämangiom bis zum Mischbild alles. Bei der vulvären oder skrotalen Variante (Angiokeratoma scroti et vulvae) handelt es sich um Gefässektasien. Angiokeratome können zusätzlich als dermatologisches Symptom bei verschiedenen Grunderkrankungen auftreten.

• Angiokeratoma Mibelli:
  • Betroffen sind v.a. kälteintolerante, vagotone Patientinnen mit Veranlagung zu Akrozyanose und Frostbeulen.
  • Erstmanifestation meist zwischen dem 10 und 15 Lebensjahr.
  • Frauen erkranken normalerweise später, als Männer.  
• Angiokeratoma scroti et vulvae (Fordyce) :
  • Häufig im höheren Lebensalter auftretend.
  • Läsionen der Vulva können durch Varikosis, Hämorrhoiden, orale Kontrazeption oder erhöhten Venendruck in der Schwangerschaft begünstigt werden.
• Angiokeratoma circumscriptum:
  • Vor allem Frauen sind betroffen. m:f = 1:3.
  • Meist angeborene Hautveränderung, selten Entwicklung in der Kindheit.  
  • Häufig zusammen mit Naevus flammeus, Venektasien und Osteohypertrophie als Symptom einer komplexen venösen Malformation auftretend.
  • Ggf. handelt es sich um eine Minimalvariante des verrukösen Angioms.
• Akrale pseudolymphomatöse Angiokeratome der Kindheit:
  • Selten. Es existieren nur wenige Fallberichte.
  • Peak zwischen dem 3-17 Lebensjahr. Selten Erstmanifestation im Erwachsenenalter.
• Angiokeratoma corporis diffusum (Fabry Krankheit - alpha-Galaktosidase-Mangel):
  • Inzidenz: 1/3.100 Lebendgeburten, 1:40'000 Personen.
  • Hautmanifestation bei ca. 70% der Patienten.
  • Erstmanifestation in der Kindheit oder Adoleszenz, bei der Late-onset-Variante ab dem 45 Lebensjahr.
• Fukosidose:
  • Sehr selten.
  • Manifestation im 1-3 Lebensjahr.
  • Inzidenz unklar.
• Beta-Mannosidose:
  • Sehr selten.
• Aspartylglucosaminurie:
  • Übermässig in Finnland auftretend.
  • Sporadisch in Zentraleuropa oder Nordamerika beschrieben.
  • Manifestation im Kindesalter.

Unter dem Überbegriff Angiokeratom werden multiple Krankheitsbilder zusammengefasst:

• Angiokeratoma Mibelli
• Angiokeratoma scroti et vulvae (Fordyce)
• Solitäres Angiokeratom
• Multiple (nicht syndromale) Angiokeratome (Calzavara-Pinton)
• Angiokeratoma circumscriptum
• Akrale pseudolymphomatöse Angiokeratome der Kindheit

Angiokeratome sind zudem bei folgenden Grunderkrankungen zu beobachten:

• Angiokeratoma corporis diffusum (Fabry Krankheit - alpha-Galaktosidase-Mangel)
• Fukosidose
• Beta-Mannosidose
• Aspartylglucosaminurie

• Angiokeratoma Mibelli:
  • Seltenes, autosomal-dominant auftretendes und besonders Frauen betreffendes Erbleiden mit variabler Penetranz.
• Angiokeratoma scroti et vulvae (Fordyce):
  • Unklar.
  • Varikozelen und der damit erhöhte venöse Druck werden als Auslöser diskutiert.
  • Der Begriff Angiokeratom ist hier strenggenommen nicht zutreffend, da es sich um Gefässektasien handelt, wie sie auch anderen Lokalisationen beobachtet werden können.
• Solitäres Angiokeratom:
  • Nicht abschliessend als eigenständige Entität etabliert.
  • Ggf. monotopische Variante des Angiokeratoma circumscriptum.
• Angiokeratoma circumscriptum:
  • Kapilläre oder kapillär-lymphatische Malformation.
  • Möglicherweise autosomal-dominante Erbkrankheit, RASA1 oder KRIT1 werden diskutiert.
• Akrale pseudolymphomatöse Angiokeratome der Kindheit:
  • Bisher unbekannt.
  • Eine traumatische Genese ist möglich.
  • Eine klare Zuordnung zu den Angiokeratomen ist unsicher.
• Angiokeratoma corporis diffusum (Fabry Krankheit - alpha-Galaktosidase-Mangel):
  • X-chromosomal rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit.
  • Mangel des Enzyms Galaktosidase-A in den Lysosomen durch Mutation des auf dem Genlokus Xq22 befindlichen alpha-Galaktosidase A-Gens (alpha GAL) mit daraus resultierendem Fehler im Glykosphingolipid-Stoffwechsel.
  • Es kommt zur vaskulär endothelialen Akkumulation von Glykosphingolipiden und dabei v.a. Globotriaosylceramiden und Galabiosylceramiden.
  • Eine Ablagerung ist in kleinerem Ausmass auch in anderen Körperzellen wie z.B. Perithel- oder Muskelzellen zu beobachten.
  • Frauen zeigen aufgrund ihres genetischen Mosaiks häufig eine spätere und weniger ausgeprägte Symptomatik, da das X-Chromosom in den einen Körperzellen funktionsunfähig, in anderen aber angeschaltet ist.
• Fukosidose:
  • Seltene, autosomal-rezessive Erbkrankheit mit dem Fehlen des in den Lysosomen lokalisierten Enzyms alpha-L-Fukosidase, wodurch es zu einem verminderten Abbau von Oligosacchariden kommt. 
  • Mutation des FUCA Gens auf Chromosom 1p34.
• Beta-Mannosidose:
  • Autosomal-rezessiv vererbbares Leiden mit fast vollständigem Fehlen des lysosomalen Enzyms beta-Mannosidase durch eine Mutation auf Genlokus 4q22-25.
• Aspartylglucosaminurie:
  • Autosomal-rezessiv vererbte auf 4q32-q33 lokalisierte Funktionsstörung der Aspartylglucosaminidase mit konsekutiver lysosomaler Speicherkrankheit (Sphingolipidose). Es kommt dabei zur Ablagerung von Glykoproteinen in den Lysosomen von Zellen der Gefässintima sowie von neuronalen Zellen. 

• Angiokeratoma Mibelli:
  • Initial dunkel- bis grau-rote, makulöse, im Verlauf blaue, papulöse Exkoriationen.
  • Fakultativ feste, gelbliche, verruköse Oberfläche.
  • Stecknadelkopf- bis linsengross.
  • Symmetrische, lockere Aussaat.
  • Einhergehend mit Akrozyanose und Frostbeulen.
  • Selten kommt es zur Ulzeration der Finger- oder Zehenspitzen.
• Angiokeratoma scroti et vulvae (Fordyce):
  • Isoliert oder multipel auftretende, umschreibene Ausdehnung der Blutgefässe mit skrotaler oder vulvären Lokalisation, selten auch an der Glans penis vorkommend, mit disseminiertem Charakter oder entlang der Corona glandis in Gruppen.
  • Papeln oder Bläschen mit meist glatter Oberfläche. Selten präsentiert sich diese auch warzenförmig oder schuppend. Erosionen sind möglich.
  • Initial helle, im Verlauf tiefrote, blau-rote oder schwarz-rote Färbung.
  • Stecknadelkopf- bis linsengross.
  • Es kann zu Blutungen oder Nässen der Hauterscheinungen kommen.
  • Keine Wachstumsprogredienz.
  • Können mit Thrombophlebitis, Varikozele oder Inguinalhernie einhergehen.
• Solitäres Angiokeratom:
  • Solitär auftretende gefelderte Papel oder Knoten.
  • 0.2 - 1cm gross.
  • Initial hellrotes Kolorit und weiche Textur, im Verlauf zunehmende dunkelrot bis schwarze Färbung sowie deutliche Härtezunahme einhergehend mit dem Ausbilden einer hyperkeratotischen Oberfläche.
  • Lokale Thrombosierung kann zu einer plötzlichen Farbveränderung oder Grössenzunahme führen. 
• Angiokeratoma circumscriptum:
  • Meist unilateral an den Extremitäten auftretende, solitäre oder multiple, allein stehende oder konfluierende, hell-bis violett-rote Plaque oder Knoten.
  • Bei Thrombosierung zeigt sich zusätzlich ein blau, schwarzrotes oder schwarzes Kolorit innerhalb des Angiokeratoms selbst.  
  • Oberfläche verruziform-keratotisch oder glatt.
  • Solitäre Exkoriationen sind meist nur wenige Zentimeter gross, bei Konfluenz können sie bis zu handtellergross werden und selten auch ganze Extremitäten umfassen.
  • Eine lineare Anordnung ist möglich.
  • Ohne weitere Symptomatik.
• Akrale pseudolymphomatöse Angiokeratome der Kindheit:
  • Multiples Vorkommen von solitär oder gruppiert stehenden, rötlich-lividen Papeln mit einer Grösse von 0.1 - 0.3 cm.
  • Eine leichte Schuppung kann häufig gesehen werden.
• Angiokeratoma corporis diffusum (Fabry Krankheit - alpha-Galaktosidase-Mangel):
  • Im Kindesalter treten initial diffuse Schmerzen, Parästhesien der Extremitäten mit Start an den Fusssohlen und Handinnenflächen, Angiokeratome und Hypohidrose auf.
  • Bei 70% der Patienten ist das Integument betroffen. Hier zeigen sich multipel auftretende purpurrote bis schwarzblaue Papeln oder Maculae, welche symmetrisch verteilt sind und eine Grösse von 1-3mm aufweisen. Sie können konfluieren. Eine Hyperkeratose kann auftreten. Sie sind diaskopisch nicht wegdrückbar. Die Hauterscheinungen können insb. bei Frauen nur sehr diskret auftreten. Besonders die Nagelfalz sollte beachtet werden. Büschelartige Aufzweigungen können die Vorstufe eines Angiokeratoms sein. Periorale Teleangiektasien sind typisch für Morbus Fabry.
  • Im Verlauf kommt es zur Herzinsuffizienz im Rahmen einer hypertrophen Kardiomyopathie, zu Reizleitungsstörungen, zur Niereninsuffizienz einhergehend mit Hypertonie sowie zu cerebro-vaskulären und myokardialen Insulten oder Angina pectoris.
  • In 80% besteht eine Cornea verticillata, bei der wirbelförmige, gelb-braune, die Hornhaut trübende Linien zu sehen sind. Die Ablagerungen sind hierbei subepithelial. Im ophthalmoskopischen Untersuch imponieren Aneurysmen der Retinagefässe sowie eine ampullenförmige Verformung der Venen.
  • Neurologische Auffälligkeiten umfassen nebst den früh auftretenden Parästhesien zusätzlich eine temperaturabhängige, an den Extremitäten auftretende Schmerzexazerbation (Akroparästhesien), welche ab dem 30 Lebensjahr eine deutliche Regredienz zeigen. Zusätzlich kommt es zu Kopfschmerzen, Paresen und intrakraniellen Blutungen.
  • Episodische Vasospasmen der Akren, ähnlich dem Raynaud-Syndrom sind möglich.
  • Periphere Ödeme und/oder Lymphödeme können präsent sein.
  • Auch der Gastrointestinaltrakt, die Lunge und das muskuloskelettale System können betroffen sein. Dies äussert sich durch Symptome wie Schmerzen, Erbrechen, Diarrhoe, Dyspnoe, chronischem Husten, pfeifender Atmung oder Osteopenie.
  • Eine verminderte Körperbehaarung ist teilweise beschrieben.
  • Über klassische Gesichtsmerkmale bei von Morbus Fabry betroffenen Männer wird diskutiert. Dazu zählen buschige Augenbrauen, breite Stirn und breiter Nasenrücken sowie dicke Lippen, prominente Ohrläppchen oder Prognathie.
• Fukosidose:
  • Es werden 3 Typen nach der dominanten Klinik unterschieden, wobei auch Symptome der anderen Typen vorhanden sein können:
    • Typ I: Primär neurologisch dominierte Klinik.
    • Typ II: Primär Skelettbefall.
    • Typ III: Kutane Manifestation mit Angiokeratomen. 
  • Angiokeratome entwickeln sich vor allem zwischen dem 10 und 20 Lebensjahr (< 10 Jahren bei 33%, < 20 Jahre bei 85%)  
  • Weitere kutane Auffälligkeiten können Xerosis cutis, dünne Haut, Akrozyanose und Naevus anemicus sein.
  • Es kommt zu facialen Dysmorphien, Organomegalie, Dystosis multiplex, neurologischen Störungen mit mentaler Retardierung, Korneatrübungen,  Gefässveränderungen der Retina und Wachstumsstörungen.
  • Übermässig viele Sinus- und Lungeninfektionen.
• Beta-Mannosidose:
  • Angiokeratome als kutanes Symptom.
  • Weitere Symptome umfassen: vermehrte Infekte insb. Pyodermie, mentale Retardierung, Hörverlust, Gesichtsdysmorphien, Skelettdeformitäten sowie eine Hepatospelonomegalie.
• Aspartylglucosaminurie:
  • Kutane Manifestation im Rahmen einer Cutis laxa, Akne, Photosensitivität und generell verdickter Haut. Angiokeratome treten nur selten auf.
  • Bereits in der Kindheit kommt es zur dementiellen Entwicklung des Patienten.
  • Weiter sind Kleinwuchs, grobe Gesichtszüge, Hernien, rezidivierende Luftweginfekte und Arthritiden zu beobachten.

• Angiokeratoma Mibelli:
  • Klinik
  • Familienanamnese
• Angiokeratoma scroti et vulvae (Fordyce):
  • Klinik
  • Falls nötig histologische Diagnosesicherung
• Solitäres Angiokeratom:
  • Klinik
• Angiokeratoma circumscriptum:
  • Klinik
• Akrale pseudolymphomatöse Angiokeratome der Kindheit:
  • Klinik
• Angiokeratoma corporis diffusum (Fabry Krankheit - alpha-Galaktosidase-Mangel):
  • Anamnese:
    • Temperaturerhöhung bei körperlicher Belastung sowie vermehrter Empfindlichkeit gegenüber Wechsel der Umgebungstemperatur als Zeichen der Hypohidrose erfragen.
  • Klinik
  • Augenuntersuchung mittels Spaltlampe
  • Labor:
    • Globotriaosylceramid (Gb3) in Blut und Urin bestimmen
    • Ergänzend kann die α-Galactosidase A-Aktivität in Leukozyten, im Serum und/oder der Tränenflüssigkeit bestimmt werden
    • Bei Hemizygoten Nachweis einer fehlenden oder sehr geringen Enzymaktivität
    • Bei heterozygoten Frauen unter Umständen nur eine leicht eingeschränkte Enzymfunktion. Dies schliesst aber eine Klinik nicht aus, da es sich bei weiblichen Patienten immer auch um ein genetisches Mosaik mit betroffenen und gesunden Zellen handelt.
    • Polymorphismen ohne Krankheitswert sind möglich.
  • Urin und Urinsediment:
    • Mikrohämaturie (bereits im Kindesalter auftretend)
    • Proteinurie
    • Isosthenurie
    • Malteserkreuz (Sediment)
  • Kapillarmikroskopie
    • Büschelartige Aufzweigung in 2 bis 5 Schlingen der sichtbaren Kapillaren
    • Mittelgradige Plexussichtbarkeit (Plexusscore 2 nach Maricq)
    • Ähnliches Bild wie bei Kollagenosen
    • Diese Untersuchung kann einen Hinweis auf eine systemische Gefässveränderungen liefern, welche nicht zwingend mit Lipideinlagerungen einhergehen müssen.
  • Knochenmarksbiopsie (Makrophagenveränderungen)
  • Ggf. Nierenbiopsie
  • Molekulargenetische Analyse
  • Pränatal-Diagnostik:
    • Chorionzottenbiopsie in 10.-12. SSW
    • Amnioszentese in 15.-18. SSW.
• Fukosidose:
  • Klinik
  • Kochsalzkonzentration im Schweiß ist erhöht.
  • Oligosaccharid-Analyse des Urins. (Zur definitiven Diagnose muss immer noch der Enzymmangel nachgewiesen werden.)
  • Der Enzymmangel wird in Zellkulturen von Fibroblasten und Leukozyten nachgewiesen.
  • Lichtmikroskopisch ist keine Unterscheidung zu Morbus Fabry möglich.
  • Pränatal-Diagnostik:
    • Chorionzottenbiopsie in 10.-12. SSW
    • Amnioszentese in 15.-18. SSW.
• Beta-Mannosidose:
  • Klinik
  • ß-Mannosidose-Spiegel im Serum.
  • Erhöhtes Mannosyl(1-4)-N-Acetylglukosamin und Heparansulfat im Urin.
• Aspartylglucosaminurie:
  • Klinik
  • Knochenmarkspunktion zum Nachweis von vakuolisierten Lymphozyten und Speicherzellen.

• Angiokeratoma Mibelli:
  • Akren, insb. Handrücken, dorsale und laterale Seite der Finger und Zehen.
  • Äusserer unterer Quadrant der Mamma.
  • Ein in Auftreten an Ellenbogen und Knie kann gelegentlich beobachtet werden.
• Angiokeratoma scroti et vulvae (Fordyce) :
  • Vulva
  • Skrotum
  • Seltener Glans penis
  • Auftreten entlang oberflächlicher Gefässe
• Solitäres Angiokeratom:
  • Meist untere Extremität
• Angiokeratoma circumscriptum:
  • Häufig untere Extremitäten
  • Seltener Stamm
  • Meist unilaterale Lokalisation
• Akrale pseudolymphomatöse Angiokeratome der Kindheit:
  • Insbesondere die Akren (Hände und Füsse) sind betroffen.
  • Selten kommt die Hautveränderung am Rücken, an der Brust oder an den Unterschenkeln vor.  
• Angiokeratoma corporis diffusum (Fabry Krankheit - alpha Galaktosidase-Mangel):
  • Nabelregion als Leitsymptom
  • Perioral, ohne sonstigen Befall der Gesichtshaut
  • Ansonsten gluteal, genital, Skrotum, Rumpf
  • Seltener zeigt sich eine Manifestation an den Extremitäten oder eine Beteiligung der Mundschleimhaut und der Konjunktiven.
• Fukosidose:
  • Rumpf
  • Untere Extremitäten
  • Oral

Versterben des Patienten im Rahmen der lysosomalen Sepicherkrankheiten. 

Keine möglich.

• Angiokeratoma Mibelli:
  • Langsame Progredienz ohne malignes Potenzial.
• Angiokeratoma scroti et vulvae (Fordyce) :
  • Keine Wachstumstendenz oder malignes Potenzial.
• Angiokeratoma circumscriptum:
  • Grössenwachstum über Jahre
  • Keine Rückbildung
  • Oberflächenblutungen nach Bagatelltraumata und Thrombosierung als mögliche Komplikationen.
• Akrale pseudolymphomatöse Angiokeratome der Kindheit:
  • Gutartig
  • Jahrelange Persistenz mit möglicher Spontanremission.
• Angiokeratoma corporis diffusum (Fabry Krankheit - alpha-Galaktosidase-Mangel):
  • Untherapiert infauste Prognose mit einer Lebenserwartung von 30 bis 50 Jahren.
  • Bei der late-onset Varianten besteht eine normale Lebenserwartung.
  • Frauen haben aufgrund der X-chromosomal rezessiv bedingten Erkrankung eine bessere Prognose als Männer.
  • Unter Enzymersatztherapie kann mindestens eine Stagnation des Krankheitsverlaufs sowie eine Regression der Akroparästhesien und damit einer Verbesserung der Lebensqualität erreicht werden. Es gibt Hinweise auf eine Verbesserung der Herz- und Nierenaktivität.
  • Niereninsuffizienz ab dem 2. bis 4. Lebensjahr.
• Fukosidose:
  • Aufgrund fehlender Therapiemöglichkeit mit schlechter Prognose und hoher Mortalität nach dem 20. Lebensjahr.

• Braun Falco, 5. Auflage, Kapitel Fehlbildungen von Gefäßen, Fettgewebe und Bindegewebe, ab S.1217, Purin-, Sphingolipid- und Aminosäurestoffwechselstörungen S.1113
• Bolognia Dermatology, 3 Edition, Chapter Vascular Neoplasms and Neoplastic-like Proliferations ab S.1919, Chapter Mosaicism and Linear Lesions, S. 946, Chapter Vascular Neoplasms and Neoplastic-like Proliferations, S. 1916, Chapter Other Genodermatoses ab S.971
• Altmeyer Enzyklopädie Kapitel Angiokeratome; Angiokeratoma Mibelli, Angiokeratoma scroti et vulvae; Angiokeratom, solitäres; Angiokeratoma circumscriptum; Angiokeratome, akrale pseudolymphomatöse der Kindheit, Morbus Fabry, Beta-Mannosidose, Aspartylglucosaminurie
• Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, Eighth Edition, The Skin in Systemic Disease, S. 1562