Mastozytose

Letztmals aufdatiert: 2019-03-15

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Nettleship (1869)

Mastcelldisease

 

Verschiedenste Krankheitsbilder denen gemein eine Vermehrung der Mastzellen in der Haut oder anderen Geweben ist. Grund dafür ist bei den meisten Patienten eine aktivierende Punktmutation des c-kit-Genas auf D816V.

  • Inzidenz: 0.3-1.0/100’000 Einwohner/Jahr
  • M:F = 1:1
  • In jedem Alter vorkommend, dennoch meist Kinder betroffen
  • 60-80% der Kinder zeigen eine Erstmanifestation im 1.Lebensjahr
  • die kutane Form ist die Häufigste bei Kindern
  • die indolente systemische Mastozytose ist die Häufigste bei Adulten
  • SM-AHNMD existiert nur bei Adulten
  • in jeder Ethnie gleich häufiges Vorkommen

nach WHO:

  • Cutaneous mastocytosis (CM)
  • Indolent systemic mastocytosis (ISM)
  • Systemic mastocytosis with an associated clonal hematologic non mast cell lineage disease (SM-AHNMD)
  • aggressive systemic mastocytosis (ASM)
  • mast-cell leukemia (MCL)
  • mast-cell sarkoma (MCS)
  • extra-cutaneous mastocytoma (ECM)

modifiziert nach Golkar:

Kutane Mastozytosen (85-90% der Krankheitsfälle):

  •  Systemische Mastozytosen
    • Lymphadenopathische Mastozytose mit Eosinophilie (< 1% der Krankheitsfälle)
    •  Mastzellenleukämie auch Maligne Mastozytose (< 1% der Krankheitsfälle) einschließlich des sehr raren Mastzellsarkoms.

Nach systemischer Beteiligung:

  • Typ Ia: Indolente Mastozytose ohne systemische Beteiligung
  • Typ Ib: Indolente systemische Mastozytose mit systemischer Beteiligung (mindestens Befall eines extrakutanen Organs, meist das Knochenmark)
  • Typ II: Systemische Mastozytose assoziiert mit nicht mastozytärer myeloproliferativer oder myelodysplastischer Beteiligung
  • Typ III: Lymphadenopathische Mastozytose mit Eosinophilie
  • Typ IV: Mastzellenleukämie (>20% atypische Mastzellen im Knochenmark)

Je nach c-Kit Mutationsprofil:

Mastozytose der Kindheit

  • Keine aktivierende Mutation (die meisten Fälle)
  • D816V aktivierende Mutation (wenig)
  • Nicht-aktivierende Mutation (die meisten Fälle)

Mastozytose der Erwachsenen

  • D816V aktivierende Mutation (die meisten Fälle)
  • 560 aktivierende Mutation (wenig)
  • 820 aktivierende Mutation (wenig)

Familiäre Mastozytose

  • Keine aktivierende Mutation 
  • Keine nicht-aktivierende Mutation 
  • nicht vollständig geklärt
  • familiäre Häufung möglich, meist jedoch aktivierende Spontanmutation (somatische Mutation) in der c-DNA des KIT(CD117), welches das Produkt einer Typ III Tyrosinkinase ist.
  • KIT ist auf unreifen Mastzellen expremiert. Bei Bindung des Liganden SCF (stem cell factor) an KIT entwickelt sich aus der unreifen eine reife Mastzelle. Bereits bestehende Mastzellen sichern durch das Binden des Liganden ihr Überleben. Bei bestehender Mutation ist kein Ligand mehr nötig. Die Signalisation von KIT läuft autonom ab. 
  • Folge der Mutation ist eine zu grosse Anzahl an Mastzellen und eine überschiessende Reaktion auf Stimuli.
  • Unklar ist die Rolle von Kofaktoren und wie sie das Krankheitsbild beeinflussen 
  • KIT ist nicht nur in Mastzellen, sondern auch in folgenden Geweben präsent: Melanozyten, hämatopoetische Stammzellen, intestinale Zellen (Cajal), was die systemisch auftretenden Symptome erklären kann.
  • Kinder: Sie können ebenfalls eine Mutation des c-Kit-Gens aufweisen gleich wie jene bei den Adulten, es sind aber weit mehr Mutationen bekannt als bei den Erwachsenen, so z.B. solche, die die Transmembranregion des KIT verändern. Bei einigen Kindern findet sich keine Mutation.   

vielseitige Hauterscheinungen sind möglich:

  • multiple Knötchen
  • multiple Papeln
  • multiple hyperpigmentierte Makulae
  • diffuse Infiltration

Die Klink der kutanen Läsionen sind bei Kindern und Erwachsenen unterschiedlich. Braune Papeln vor allem am Stamm sind typisch bei Kindern. Dies entspricht der häufigsten Präsentation der Mastozytose bei Kindern welche die Urticaria pigmentosa ist. Man muss sich aber bewusst sein, dass sich 10-35% der Kinder mit einem Mastozytom präsentieren.  Bei Erwachsenen finden sich eher rot-braune Makulae und Papeln.

Systemische Symptome sind:

  • Flush
  • Pruritus
  • Hypotonie
  • Nausea
  • Dyspepsie
  • Diarrhoe
  • Abdominalschmerzen
  • Palpationen
  • Schwindel
  • Synkope
  • Hepato- und Splenomegalie
  • Knochenschmerzen (Osteolyse und Osteofibrose va. des Schädels und des Achsenskeletts)
  • bei Knochenmarksbeteiligung: Anämie, Leukozytose, Leukopenie, Eosinophilie
  • kann mit myelodysplastischen oder myeloproliferativen Erkrankungen assoziiert sein

Bei vorhandenen Hautveränderungen ist die Mastozytose eine Blickdiagnose

Basisdiagnostik:

  • Hauttest → Dermographismus und Darier-Zeichen
  • Hautbiopsie
  • Tryptase im Serum (Normwert < 20μg/l), gemessen werden dabei α- und β-Tryptasen. Ein normaler Wert schliesst eine systemische Mastozytose nicht aus.
  • Blutbild mit Differenzialblutbild, Thrombozyten, Gerinnungsstatus, CRP, Elektrophorese, Gesammt-IgE
  • Skelettszintigraphie
  • Röntgen-Thorax
  • Abdomensonographie von Leber und Milz
  • Karzinoid-Syndrom und Phäochromozytom sicher ausschliessen

Bei Verdacht auf systemische Mastozytose:

  • Beckenkammbiopsie zur Knochenmarksuntersuchung
  • Gastrointestinale Untersuchung mittels Endoskopie
  • Ausscheidung des Histamins und seiner Metabolite (Mastzellmediatoren) im 24Std. Urin. Zu den messbaren Metaboliten zählen 1,4-Methylimidazolessigsäure (MeI-mAA) und Methylhistamin.
  • Histamin und seine Metabolite können auch im Blut bestimmt werden, die Mastzelltryptase im Serum lässt sich aber einfacher nachweisen und ist spezifischer.
  • Genetische Untersuchung zum Nachweis der Mutation im c-kit-Gen.

Haut, extrakutan meist in Leber, Milz, Knochenmark, Lymphknoten, Skelettsystem, Gastrointestinaltrakt.

Bei Kindern ist die Hautmanifestation stammbetont.

Nach auslösenden Faktoren fragen. Diese können sein:

  • Medikamente wie Narkotika, Salizylate, NSAIDs, Polymyxin B, Anticholinergika, manche Anästhetika (vermehrte Ausschüttung von Mastzell-Mediatoren)
  • körperliche Anstrengung, Hitze, lokale Traumata oder andere Läsionen der Haut vor Auftreten der Symptome
  • Koffein, Alkohol und Käse

 

Die Patienten haben ein höheres Risiko einer Anaphylaxie, oft auch mit kardiovaskulären Symptomen verbunden.

Depression kann durch die Aktivierung des Tryptophankatabolismus bei Mastozytose ausgelöst werden (inflamatory depression).

Auslöser wenn möglich vermeiden

Kinder: gute Prognose, da Spontanremission in 50% der Fälle bis zum Erwachsenenalter, je weniger Hautläsionen und je jünger der Patient, umso höher die Chancen. Zudem zeigt sich immer ein gutartiger Verlauf.

Erwachsene: I.d.R. auch bei ihnen ein gutartiger Verlauf ohne Beeinträchtigung der Lebenserwartung, dennoch neigen sie eher zu Komplikationen und einer längeren Persistenz der Krankheit. Ältere Patienten mit ISM und SM-AHNMD haben eine schlechtere Prognose, denn sie können eine Progression mit Knochenmarksbeteiligung zeigen.

Die Genetik spielt bei der Prognose durchaus eine Rolle.

topisch: Glukokortikoide (wenn möglich in okkulsiver Anwendung)

systemisch:

  • Antihistaminika → hier sind H1-Rezeptor-Antagonisten am besten geeignet z.B. 1Mal/Tag 1 Tbl. Xusal, eine zusätzliche Gabe von H2-Rezeptor-Antagonisten wie z.B. Tagamet 200-800mg/Tag kann positive Effekte der Therapie verstärken, aber bereits bestehende gastrointestinale Ulcera verschlechtern. Ketotifen ist eine weitere Möglichkeit z.B. Zanditen 1-4mg/Tag je nach Symptomatik, kann aber eine starke Müdigkeit auslösen
  • orales Natriumchromglykat → oft schwere intestinale Beschwerden
  • systemische Glukokortikoide nur bei schweren Fällen verwenden
  • Glukokortiokoide und Cyclosporin A bei aggressiven systemischen Mastozytosen einsetzen
  • Gabe von Interferon-α ist möglich

physikalisch: PUVA und PUVA Badetherapie

operativ: falls ein bestehendes Mastozytom exzidiert werden muss

allgemein: systemische Symptome wie üblich behandeln

  1. Abid A1, Malone MA2, Curci K2.Prim Care. 2016 Sep;43(3):505-18. doi: 10.1016/j.pop.2016.04.007.Mastocytosis.

  2. Hermans MA1, Verburg M, van Laar JA, van Hagen PM, Pasmans SG, van Daele PL. Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160(0):A9340. [Systemic mastocytosis: a heterogeneous disease].

  3. Jawhar M1, Schwaab J2, Naumann N1, Horny HP3, Sotlar K4, Haferlach T5, Metzgeroth G1, Fabarius A1, Valent P6, Hofmann WK1, Cross NCP7, Meggendorfer M5, Reiter A8. Blood. 2017 Apr 19. pii: blood-2017-01-764423. doi: 10.1182/blood-2017-01-764423. [Epub ahead of print] Response and progression on midostaurin in advanced systemic mastocytosis: KIT D816V and other molecular markers.

  4. Schuch A1, Brockow K2. Immunol Allergy Clin North Am. 2017 Feb;37(1):153-164. doi: 10.1016/j.iac.2016.08.017. Epub 2016 Oct 28. Mastocytosis and Anaphylaxis.

  5. Georgin-Lavialle S1,2,3, Moura DS1,2,4, Salvador A5,6, Chauvet-Gelinier JC7,8, Launay JM9, Damaj G10, Côté F2, Soucié E11, Chandesris MO1, Barète S1,2, Grandpeix-Guyodo C1, Bachmeyer C3, Alyanakian MA12, Aouba A13, Lortholary O1,14, Dubreuil P1,11, Teyssier JR15, Trojak B6,7, Haffen E15,16,17, Vandel P17,18, Bonin B7,8; French Mast Cell Study Group, Hermine O1,2,13, Gaillard R1,5,6,19. Mol Psychiatry. 2016 Nov;21(11):1511-1516. doi: 10.1038/mp.2015.216. Epub 2016 Jan 26. Mast cells' involvement in inflammation pathways linked to depression: evidence in mastocytosis.