Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis

Last Updated: 2020-11-19

Author(s): Anzengruber, Navarini

  • Stevens Johnson Syndrom: Stevens & Johnson 1922
  • Toxisch epidermale Nekrolyse : Lyell 1956

Seltne, ernsthafte, potentiell letale, mukokutane Erkrankung, welche meist durch die Einnahme von Arzneimitteln ausgelöst wird. Es kommt zu einer Abklösung der Epidermis und zum Auftreten von Nekrosen. Stevens Johnson Syndrom (SJS) und die toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) entsprichen einem Krankheitsbild. Unterschiedlich ist die flächenmässige Ausbreitung.

  • Einteilung
    • Stevens Johnson Syndrom: < 10% der Körperoberfläche, Schleimhäute sind betroffen (Augen, Mundhöhle, genital).
    • SJS/TEN overlap syndrome: > 10% & < 30% der Körperoberfläche, Schleimhäute sind betroffen (Augen, Mundhöhle, genital).
    • TEN: > 30% der Körperoberfläche, Schleimhäute sind betroffen (Augen, Mundhöhle, genital).
  • Synoynm
    • Stevens Johnson Syndrom : SJS
    • Toxisch e pidermale Nekrolyse: TEN, Lyell-Syndrom , Epidermolysis necroticans combustiformis, Epidermolysis acuta toxica.
  • Inzidenz (für SJS, SJS/TEN und TEN): 2-7/1.000.000/per annum
  • SJS: TEN = ca. 3:1.
  • 100-fach erhöhte Inzidenz bei HIV-positiven Patienten.
  • Frauen > Männer.
  • Medikamente:
    • Allopurinol
    • Anticonvulsiva
      • Phenobarbital
      • Primidon
      • (Ox)-Carbamazepin
      • (Fos)-Phenytoin
      • Lamotrigin
    • Nevirapin
    • NSAIDs
      • Oxicame
        • Piroxicam
        • Tenoxicam
        • Meloxicam
      • Diclofenac
      • COX-2-Hemmer
        • Etoricoxib
    • Paracetamol
    • Metamizol
    • Sulfasalazin
    • Amifostin
    • Antibiotika
      • Azithromycin
      • Penicilline
        • Amoxicillin
        • Ampicillin
    • Sulfonamide
      • Sulfadiazin
      • Sulfadoxin
      • Sulfamethoxazol
      • Clarithromycin
      • Erythromycin
      • Cephalosporine
        • Cefadroxil
        • Cefixim
        • Ceftriaxon
        • Cefuroxim
      • Doxycyclin
      • Fluorchinolone
        • Ciprofloaxcin
        • Levofloxacin
        • Pefloxacin
      • Rifampicin
  • Infektionen
    • Mycoplasma pneumoniae
    • Cytomegalovirus infections
  • Impfungen
  • Kontrastmittel
  • Nahrungsmittel
  • Knochenmarktransplantationen
  • Radiotherapie
  • Prädispositionierende Faktoren
    • HIV-Infektion
    • Genetik:
      • HLA: HLA-B*1502, HLA-A*3101, B*5801, HLA-B*1502, HLA-A*3101, HLA-B*5801.
      • Polymorphismen
  • Prodramalstadium:
    • ↓ AZ, Fieber
    • Influenza-ähnliche Symptome
      • Fakultativ:
        • Photophobie
        • Konjunktivaler Pruritus
        • Schmerzen beim Schlucken
        • Myalgien
        • Arthralgien
        • Purulente Rhinitis
        • Gelenksbeschwerden
        • Generalisierte Lymphadenopathie
        •  Leber- und Milzbeteiligung
  • Mukokutane Symptome
    • Treten meist 1-3, jedoch manchmal in nach bis zu 14 Tagen auf.
    • Läsionen beginnen meist im Gesicht oder am Rumpf bevor sie sich auf andere Körperlokalisationen ausbreiten.
    • Das Kapillitium ist nicht betroffen, jedoch zeigt sich auch in manchen Fällen eine palmoplantare Beteiligung.
    • Die Dauer der mukokutanen Symptome ist mit 8-12 Tagen angegeben.
  • Schleimhaut:
    • In 90% der Fälle ist die Mundschleimhaut betroffen.
      • Erosionen und Ulzerationen.
      • Hämorrhagische Krusten an den Lippen.
    • Die Augen (Konjunktivits, teilsweise purulent) sind in 80% der Fälle betroffen.
      • Verkrustete Läsionen an Ober- und Unterlidern.
      • Hornhautulkus, Panophthalmitis, Photophobie, Synechiaen, Symblepharon.
    • Genitale Erosionen.
      • Synechien und Stenosen können sich im Bereich der Labien, der Harnröhre ausbilden.
      • Urethritis, Harnverhalt, Cystitis.
    • Bei fast allen Patienten kann eine Beteiligung des Pharynx beobachtet werden.
    • Seltener können auch die Trachea, Bronchien, Ösophagus und Darm beteiligt sein.
  • Kutane Manifestation:
    • Epidermisablösungen, Erosionen und teils Ulzera.
    • Kokardenförmige Plaques und Makulae
    • Oftmals skarlatiniformes, stammbetontes Exanthem
    • Ausbildung von Vesikeln und Bullae
      • Nikolski-Phänomen I (Blasen lassen sich auf gesunder Haut auslösen bzw. nicht blasige Haut lässt sich verschieben bei seitlichem Druck).
      • Asboe-Hansen Zeichen (die Blase expandiert auf Druck nach lateral.
    • Groblammeläre Abschuppung/ die Haut schält sich flächig ab.
    • Nekrosen.
    • Ggf. Onycholyse.
    • Eine Reepithelialisierung erfolgt nach  wenigen Tagen.
  • Labor
    • ↑ BSG, CRP, Leukozytose
    • Eiweiselektrophorese (↑ α- & γ-Globulinfraktion)
    • Anämie (ca. 15%)
    • Lymphopenie (häufig)
    • Neutropenie
      • Kommt bei ca. 1/3 aller Patienten vor.
      • Oft durch systemische Glukokortikoide maskiert.
      • Korrelliert mit einer schlechten Prognose.
    • Eosinophilie (20%)
    • Transaminasen ↑ (ca. 15%)
    • Proteinurie und Hämaturie (5%)
    • Bakteriämie (ca. 27%)
    • Kennzeichen für einen schweren Verlauf:
      • Harnstoff >10 mmol/L
      • Glukose >14 mmol/L
      • ALT (bis zum 2-3-fachen Wert)
  • Anamnese (Medikamentenanamnese)
  • Klinische Bild
  • Biopsie
    • Dermatopathologie- Schnellschnitt! Wichtig um eine Unterscheidung vom SSSS zu machen. Hat somit eine ausgeprägte Therapiekonsequenz!
    • Direkte Immunfluoreszenz)
  • Mittels dem „algorithm of drug causality for epidermal necrolysis” (ALDEN)
  • Labor
    • BB, Kreatinin, Elektrolyte, Elektrophorese.
  • Bakt. Abstriche, Blutkulturen, Kulturen von ggf. Harnkathetern und PEG-Sonden sollten alle 2 Tage wiederholt werden!

Subepidermaler Blasenspalt, nekrotische Keratinozyten in der Epidmermis am Blasendach, sonst unverändertes Str. Corneum, ↑ Eosinophile in  der Epidermis, Stachelzellen mit ballonierter Degeneration. Im Korium lymphohistiozytäres Infiltrat, vor allem perivaskulär angeordnet.

  • Hypoalbuminämie
  • Elektrolytentgleisungen.
  • Hypovolämischer Schock
  • Insulin-Resistenz
  • Katabolische Stoffwechsellage
  • Multiorganversagen
  • Bakterielle Infektionen
  • Septischer Schock (häufig S. aureus und P. aeruginosa)
  • Pneumonie bzw. interstitielle Pneumonitis
  • Nekrose von Ösophagus, Dünndarm und Colon mit Perforation
  • Im Bereich der Schleimhäut zeigen sich meist schmerzhafte Erosionen.
  • Schätzung des Körperoberflächenbefalls:
    • 1 Handfläche entspricht 1% der Körperoberfläche bei Kindern und Erwachsenen.
    • Neunerregel: Regel zur Messung der Körperoberfläche
      • Kopf ≙ 9% der Körperoberfläche
      • 1 Arm ≙ 9% der Körperoberfläche
      • Brust & Bauch ≙ 9% & 9% (= 18%) der Körperoberfläche
      • 1 Bein ≙ 18%! der Körperoberfläche
      • Genital ≙ 1% der Körperoberfläche
  • SCORTEN (severity of illness score for toxic epidermal necrolysis)
    • Skala, die die Mortaliätswahrscheinlichkeit voraussagen soll.
  • Mortalität (für SJS, SJS/TEN und TEN): ca. 30%.
  • Mortalität (für SJS): 10%
  • Mortalität (TEN): >30%
SCORTEN (severity of illness score for toxic epidermal necrolysis) nach Bastuji-Garin
Alter ≥ 40 Jahre 1
Bestehende Neoplasie? Ja 1
Körperoberfläche betroffen >10% 1
Herzfrequenz ≥120/Minute 1
Serum Harnstoff >10 mmol/L 1
Serum Glukose >14 mmol/L 1
Serum Bicarbonat >20 mmol/L 1

 

Absetzen der auslösenden Medikation.

 

Bei leichten (<< 10%) und keine Schleimhautbeteiligung:

 

  • Mometasonfuorat (Elocom®) Crème / Lsg. / Salbe
  • Clobetasol (Dermovate®)-Creme 1-2 tgl. (für 1-3 Tage)
  • Fucidin®- Salbe/ Gaze
  • Fucicort® Crème
  • Flammazine®- Creme
  • Betadine®- Wundsalbe/ Lösung / Salbengaze
  • Procutol®-Hautwasch Lotion

 

Bei Schleimhautbeteiligung

  • Chlorhexidin-Lsg.
  • Dynexan Mundgel, Gel¨
  • Elocom®-Lsg. 1-2 tgl.

     

    Analregion

  • Betadine®- Wundsalbe/ Lösung
  • Macrogol® (aromafrei (20, 100 Stk), Chocolat (20, 100 Stk), Junior aromafrei Plv (30, 60 Stk), Liquid Trinklösung Orange (500 ml))

     

    Bei mittlerer und schweren Formen:

  • Behandlung wie Verbrennung.
  • Nekrosen sollten debridiert werden.
  • Bei > 30% der KOF à Intensivpflege
  • Isolation zum Infektionsschutz
  • Schleuse
  • Schutzkittel
  • Mundschutz
  • Handschuhe
  • Dekubitusprophylaxe
  • Lagerung auf Metallinefolie.
  • Ausreichend Flüssigkeitszufuhr/-bilanzierung.
  • Ein Patient mit SJS oder TEN brauch um 1/3 weniger Flüssigkeitszufuhr als Vebrennungspatienten
  • Eine prophylaktische Antibiose wird nicht empfohlen!
  • Erhöhung der Raumtemperatur
  • Optimalerweise auf bis zu 32°C um Kalorienverbrauch zu senken
  • Ernährung
  • Sofern möglich passierte Kost
  • Alternativ: transnasale Magensonde
  • Sollte frühzeitig gelegt werden.
  • Vorsichtiges Legen der Sonde!
  • Ggf. parenterale Ernährung
  • Thromboseprophylaxe
  • Stützstrümpfe
  • Antikoagulation
  • Niedermolekulares Heparin z.B.
  • Clexane® 20 mg (niedriges Thromboserisiko) oder 40 mg  (höheres Thromboserisiko)
  • Unfraktioniertes Heparin
  • Ggf. augenärztliches Konsil
  • Gynäkologisches Konsil
  • Ziel: Vermeidung von Synechien, Stenosen.
  • Von manchen Autoren wird die intravaginale Applikation von phalusähnlichen Dilatoren zur Vermeidung von Stenosen und Synechien empfohlen (Milex vaginal dilators). Dies muss jedoch mit der Patientin abgeklärt werden und unsererseits besteht hierüber keine Erfahrung.
  • Suppression der Monatsblutung (medikamentös) zur Vermeidung von Krusten/Synechien.

     

    Systemische Therapie

  • Systemische Glukokortikoide
  • Werden kontrovers diskutiert. Es liegen sowohl Studien vor, die einen Nutzen zeigen, als auch Arbeiten, die eine erhöhte Komplikationsrate und Mortalität nachgewiesen haben.
  • In der RegiSCAR Studie konnte insgesamt der Nutzen nicht nachvollzogen werden.
  • Die EuroSCAR Studie zeigte eine Mortalität von 18% bei der Gabe von systemischen Glukokortikoiden.
  • Insgesamt wird von einer Therapie abgeraten.

     

  • Wenn die Entscheidung für eine Therapie mit systemischen Glukokortikoiden gefallen ist, sollte die Therapie
  • Sobald als möglich erfolgen (am besten 24-48 Stunden nach Auftreten der ersten Symptome).
  • Kurz (nicht länger als 7 Tage) sein.
  • Hochdosiert verabreicht werden.
  • Prednisolon 1 mg/kg KG tgl.
  • Methylprednisolon 4 mg/kg KG tgl.

     

  • Systemische Glukokortikoide
  • Prednisolon (Spiricort®) p.o. 1.0 mg/kg/d
  • Methylprednisolon (Medrol®) p.o. 40 mg 1x tgl.

     

     

  • Intravenöse Immunglobuline (Privigen®) i.v. 250-400 mg/ kg KG tgl. über 3-5 Tage alle 3-4 Wochen
  • Initialdosis: 0.4-0.8 g/kg KG
  • Im Verlauf: 0.2 g/kg KG alle 3 bis 4 Wochen.
  • Bestimmung des IgG-Serumspiegels immer unmittelbar vor der nächsten Infusion!
  • Ein IgG Talspiegel von mindestens 5 bis 6 g/l sollte vor erneuter Infusion erreicht werden.
  • Daten sind kontrovers.
  • Dosierung:
  • 1- 1.5 g/kg KG 1x tgl. i.v. für 3 Tage
  • 2 - >4 g/kg KG 1x tgl. i.v. für 3 Tage
  • Sofern für eine Therapie mit IVIG entschieden wird, sollte die geringere Dosierung gewählt werden (↓ Nebenwirkungen, bei annähernd gleicher Wirkung).
  • Die EuroSCAR Studie zeigte eine Mortalität von 25% bei der Gabe von IVIG.

     

  • Kombinationstherapie systemische Glukokortikoide und IVIG
  • Mehrere retrospektive Analysen
  • Datenlage und Dosierung unklar, möglicher Nutzen.

     

  • Ciclosporin (Sandimmun®) p.o. 3-5 mg/ kg KG tgl.
  • Unabhängig von den Mahlzeiten einnehmen
  • Fallberichte und Fallserien
  • 3- 5 mg/kg KG i.v. tgl.
  • Konnte den Progress verlangsamen.
  • Die RegiSCAR Studie konnte ↑ Überlebensrate zeigen.

     

  • Etanercept (Enbrel®) s.c. 50 mg einmalig
  • Infliximab (Remicade®) i.v. 5mg kg KG einmalig

     

  • Plasmapheresis 
  • Keine ↓ der Mortalität oder der Behandlungsdauer.

     

  • Thalidomid
  • Thalidomid wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie getestet. Dies musste aufgrund erhöhter Mortalität abgebrochen werden.

     

  • Meldung an das Dokumentationszentrum schwerer Hautreaktionen, Universitäts-Hautklinik Freiburg.

Therapie der 1. Wahl nach Lebwohl

Evidenzlevel

Symptomatische Behandlung

E

Absetzen der auslösenden Medikation

E

Schmerzlinderung durch Analgetika

E

Anwendung von künstlichem Hautersatz

C

   

Therapie der 2. Wahl nach Lebwohl

 

Ciclosporin

C

Systemische Glukokortikoide

C

Intravenöses Immunglobulin G

C

   

Therapie der 3. Wahl nach Lebwohl 

 

Plasmapharese

C

Pentoxifyllin

E

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