Gleich Syndrom

Episodisches Angioödem mit Eosinophilie (EAE); episodic angioedema with eosinophilia; Gleich-Syndrom/Gleich’s syndrome; Angioödem mit Eosinophilie, episodischer Typ.

Seltene, meist rezidivierende Erkrankung mit wiederkehrenden Schüben von Angioödem und ausgeprägter peripherer Eosinophilie, häufig begleitet von urtikariellen oder urtikariaähnlichen Hautveränderungen. Die Episoden treten oft in relativ regelmäßigen Intervallen im Wochenbereich auf und remittieren zwischen den Schüben weitgehend. Begleitend können Fieber, Fatigue, Myalgien und eine rasche Gewichtszunahme auftreten. Im Unterschied zu anderen hypereosinophilen Syndromen sind persistierende Endorganschäden insgesamt selten, müssen aber aktiv ausgeschlossen werden.

Sehr seltene Erkrankung; belastbare Inzidenz- oder Prävalenzdaten fehlen. Die verfügbare Evidenz beruht überwiegend auf Einzelfällen, kleinen Fallserien und Reviews. Beschrieben ist das Auftreten im Kindes- und Erwachsenenalter. Ein weibliches Überwiegen wurde wiederholt berichtet, ist wegen der kleinen Fallzahlen jedoch nicht sicher quantifizierbar.

Im klinischen Sprachgebrauch wird Angioödem mit Eosinophilie in zwei Formen unterteilt:

• episodische Form: Gleich-Syndrom/EAE

• nicht-episodische Form: NEAE

Für das Gleich-Syndrom typisch sind rezidivierende Schübe mit Remission zwischen den Episoden. NEAE verläuft meist monophasisch und selbstlimitierend. Diagnostisch gehört das Gleich-Syndrom in das Spektrum eosinophiler bzw. hypereosinophiler Erkrankungen und bleibt eine Ausschlussdiagnose. Entscheidend ist die Abgrenzung gegenüber:

• sekundären/reaktiven Eosinophilien

• lymphozytären hypereosinophilen Konstellationen

• myeloischen/klonalen eosinophilen Neoplasien
  

Die Pathogenese ist nicht abschließend geklärt. Wiederholt beschrieben sind:

• zyklische Schwankungen der Eosinophilenzahl, oft mit Periodizität von etwa 3–4 Wochen
• Anstieg von Typ-2-Zytokinen, insbesondere IL-5, vor oder während der Schübe
• bei einem Teil der Patienten aberrante oder klonale T-Zell-Populationen als mögliche Quelle eosinophilentreibender Zytokine

Dermatologisch relevant ist die eosinophile Infiltration und Degranulation in Haut und Subkutis, die zu Ödem, Pruritus und urtikariellen bzw. ekzematösen Hautveränderungen beitragen kann.

Leitsymptome sind wiederkehrende Angioödeme und Eosinophilie.

Typische Manifestationen

• Schwellungen, häufig an Gesicht, Lidern, Hals und Extremitäten
• urtikarielle Läsionen, erythematöse Plaques oder quaddelartige Effloreszenzen
• Pruritus
• weitgehende Beschwerdefreiheit zwischen den Schüben

Häufige Begleitsymptome

• Fieber oder Fiebergefühl
• Fatigue
• Myalgien
• rasche Gewichtszunahme, teils innerhalb weniger Tage
• generalisierte Ödeme

Seltener sind papulöse, noduläre oder ekzematöse Hautmanifestationen beschrieben. Der Schweregrad reicht von lokalisierten rezidivierenden Lid- oder Gesichtsödemen bis zu ausgeprägten generalisierten Ödemen mit funktioneller Einschränkung. Lymphadenopathie kann vorkommen, sollte aber nicht als obligates oder gesichert häufiges Merkmal gewertet werden.

Es gibt keine international konsentierten formalen Diagnosekriterien. Die Diagnose wird praktisch als Ausschlussdiagnose gestellt.

Klinische Kernelemente

• rezidivierende Episoden von Angioödem, oft mit Urtikaria oder urtikariaähnlichen Eruptionen

• Remission zwischen den Schüben

• periphere Eosinophilie, oft deutlich und teils zyklisch; Hypereosinophilie wird in Konsensusarbeiten typischerweise ab >1,5 × 10^9/L definiert

Basisabklärung

• komplettes Blutbild mit Differentialblutbild, möglichst auch seriell

• Entzündungsparameter

• Gesamt-IgE, ggf. Immunglobuline einschließlich IgM

• Nieren- und Leberwerte, Urinstatus

• je nach Klinik C4 und C1-Inhibitor zur Abgrenzung anderer Angioödemformen

Ausschluss sekundärer Ursachen

• Arzneimittelreaktionen

• Parasitosen/Helmintheninfektionen

• allergische oder entzündliche Systemerkrankungen

• eosinophile Organerkrankungen anderer Genese

• Neoplasien

Abklärung klonaler/primärer eosinophiler Erkrankungen bei entsprechender Konstellation

• Blutausstrich, ggf. Knochenmark

• Zytogenetik/FISH

• Molekulardiagnostik auf relevante Tyrosinkinase-Fusionsgene

• Immunphänotypisierung, ggf. T-Zell-Rezeptor-Rearrangement

Organstaging nach Symptomatik

• kardiale, pulmonale, gastrointestinale oder neurologische Beteiligung gezielt erfassen

• bei klinischem Verdacht z. B. Echokardiographie, Lungenfunktionsdiagnostik oder Bildgebung

Unterstützende, aber nicht obligate Befunde sind erhöhte Immunglobuline, insbesondere IgM, sowie Hinweise auf IL-5-getriebene Aktivität oder aberrante T-Zell-Populationen

Typisch sind Schwellungen an:

• Gesicht, besonders Lider und Wangen

• Hals

• Extremitäten

• Stamm

Die Verteilung kann zwischen den Schüben variieren. Urtikarielle Effloreszenzen finden sich häufig an Gesicht, Armen und Rumpf. Histologisch und klinisch betrifft das Ödem vor allem tiefes Korium und Subkutis.

Typisch ist eine seit Monaten oder Jahren bestehende Geschichte plötzlich einsetzender, wiederkehrender Schwellungsepisoden, oft im Abstand von wenigen Wochen. Häufig berichten Patienten zusätzlich über:

• Quaddeln oder urtikariaähnliche Hautveränderungen

• Juckreiz

• Müdigkeit

• Fiebergefühl

• rasche Gewichtszunahme während der Schübe

Die Episoden klingen oft innerhalb weniger Tage ab, spontan oder unter systemischen Glukokortikoiden. Klare Trigger fehlen häufig. Wichtig sind eine strukturierte Medikamenten-, Infekt-, Reise- und Systemanamnese sowie die Frage nach früheren Organmanifestationen. Ein Symptomtagebuch mit Gewichtsverlauf und seriellen Blutbildern kann die zyklische Natur der Erkrankung dokumentieren.

Die Histologie ist nicht pathognomonisch, kann die Diagnose aber stützen.

Typische Befunde

• dermales Ödem

• perivaskuläre und interstitielle entzündliche Infiltrate

• zahlreiche Eosinophile

• teils Beteiligung der Subkutis

Die Befunde passen zu einer eosinophilen Entzündungsreaktion mit Gewebedegranulation. Eine Hautbiopsie ist vor allem sinnvoll, wenn Differenzialdiagnosen wie urtikarielle Vaskulitis, Wells-Syndrom oder andere eosinophile Dermatosen abgegrenzt werden müssen.

Das Gleich-Syndrom verläuft meist ohne bleibende Organschädigung, dennoch sollten Komplikationen aktiv bedacht werden.

Mögliche Komplikationen

• funktionell relevante ausgeprägte Ödeme

• Drucksymptome mit Paresthesien

• sehr selten Kompartmentsyndrom

• selten eosinophile Organbeteiligung, einschließlich kardialer Manifestationen

Bei atypischem Verlauf, persistierender Eosinophilie zwischen Schüben oder systemischen Warnzeichen muss die Diagnose überprüft und eine andere Form hypereosinophiler Erkrankung ausgeschlossen werden.

Eine spezifische Primärprävention ist nicht etabliert.

Sinnvolle sekundärpräventive Maßnahmen

• Symptomtagebuch

• serielle Blutbilder, möglichst auch in symptomfreien Intervallen

• erneute Ausschlussdiagnostik bei klinischer Veränderung

• frühzeitige steroid-sparende Strategie bei Steroidabhängigkeit oder häufigen Rezidiven

Die Prognose ist in den meisten publizierten Verläufen günstig. Typisch sind rezidivierende, aber reversible Schübe mit weitgehender oder kompletter Beschwerdefreiheit zwischen den Episoden. Systemische Glukokortikoide führen meist zu rascher klinischer Besserung. Langzeitverläufe ohne Endorganschaden sind beschrieben.

Wichtig für die Prognose ist die korrekte Einordnung im Spektrum eosinophiler Erkrankungen. Bei Hinweisen auf eine lymphozytäre oder andere klonale Konstellation ist eine engmaschigere interdisziplinäre Verlaufskontrolle sinnvoll.

Therapieziele sind rasche Symptomkontrolle, Senkung der eosinophilen Entzündung, Vermeidung unnötiger Langzeitsteroide und Erkennung möglicher Organbeteiligung.

Erstlinie

• Systemische Glukokortikoide sind die wichtigste Akuttherapie.

• Meist kommt es zu raschem Rückgang von Ödemen und Hautsymptomen sowie zu deutlicher Abnahme der Eosinophilie.

• Dosis und Ausschleichen sind nicht standardisiert und richten sich nach Schweregrad, Organbeteiligung und Rezidivneigung.

Supportive Maßnahmen

• Antihistaminika bei Urtikaria oder Pruritus; als Monotherapie sind sie meist unzureichend.

• Analgesie nach Bedarf.

• Ödemmanagement und funktionelle Entlastung bei ausgeprägten Schwellungen.

Steroid-sparende Optionen bei häufigen Rezidiven, Steroidabhängigkeit oder refraktärem Verlauf

• Mepolizumab: kann die Eosinophilie reduzieren; in einer Pilotstudie wurden klinische Schübe jedoch nicht zuverlässig supprimiert. Verwendet wurde 300 mg s.c. monatlich.

• Benralizumab und Reslizumab: positive Einzelfallberichte.

• Diese Therapien sind mögliche Off-label-Optionen in ausgewählten Fällen, aber kein Standard.

Sondersituationen/Eskalation

• Bei Nachweis relevanter Tyrosinkinase-Fusionsgene ist Imatinib eine zentrale zielgerichtete Therapie.

• Ohne solchen Nachweis ist Imatinib beim Gleich-Syndrom nicht Standard; ein Nutzen ist nur in Einzelfällen beschrieben.

• Bei Verdacht auf klonale oder lymphozytäre hypereosinophile Erkrankung sollte die Therapieplanung interdisziplinär mit Hämatologie/Immunologie erfolgen.

Praktische Hinweise

• Vor Eskalation immer prüfen, ob tatsächlich ein Gleich-Syndrom und keine sekundäre oder klonale Eosinophilie vorliegt.

• Persistierende Eosinophilie zwischen den Schüben, Organzeichen oder atypische Verläufe sprechen für erweiterte Diagnostik.

• Langzeitsteroide möglichst vermeiden; frühzeitig steroid-sparende Strategien erwägen, wenn Rezidive häufig sind.

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